Het ontstaan van kanker begrijpen met gist

Eencellige
In 1935 was de Deense onderzoeker Øjvind Winge de eerste die experimeerde met gist (Saccharomyces cerevisiae) om vragen over genetica te beantwoorden. Hij had al door dat gist een relatief simpel eencellig organisme is en hierdoor gebruikt kan worden voor onderzoek naar processen zoals opname, transport en uitscheiding van voedingsstoffen. Gist heeft als eencellige meer gemeen met ons dan met andere eencelligen zoals bacteriën. Net als bij ons zit het erfelijk materiaal (het DNA) van gist in de celkern en niet los in de cel, zoals het geval is bij bacteriën. Ook heeft gist mitochondriën (de energiefabriekjes in de cel) en een endoplasmatisch reticulum (betrokken bij eiwitproductie), terwijl deze componenten in bacteriën ontbreken. Zelfs de stofwisseling van gist lijkt sterk op die van meercellige organismen. Bovendien is de ontwikkeling van een gistcel eenvoudiger dan bij organismen die uit meerdere cellen bestaan: elke gistcel ontwikkelt zelfstandig als één cel, zonder dat andere cellen binnen het organisme signalen afgeven.

Gist is commercieel in gedroogde vorm verkrijgbaar en ook gewoon in de supermarkt te koop.

Delend gist
Gistcellen kunnen zich heel snel delen: onder de juiste omstandigheden elke 90 minuten. Het deelproces begint met een kleine uitstulping aan de zijkant van een cel. Die uitstulping wordt steeds groter, totdat de nieuwe gistcel zich losmaakt van de oude gistcel. Dit proces is door de tijd eenvoudig te volgen door een microscoop. Bovendien kun je aan de grootte van de uitstulping zien in welke fase van de celdeling de gistcel zich bevindt. Schizosaccharomyces pombe is een andere soort gist dan die hier beschreven wordt. S. pombe wordt ook veel gebruikt voor onderzoek. Deze gistsoort deelt, net als menselijke cellen, niet door middel van zulke uitstulpingen.

Genenwerk

Onderzoekers kunnen in gistcellen vrij gericht genen veranderen, vervangen of zelfs helemaal uit het erfelijk materiaal verwijderen en de effecten hiervan bestuderen. Met bepaalde chemische, kankerverwekkende stoffen kun je DNA zo veranderen dat een gen wordt vertaald in een eiwit dat net iets anders is dan normaal. Zon verandering in het DNA heet een mutatie. Een mutatie kan ervoor zorgen dat een van de aminozuren, de bouwstenen van het eiwit, veranderd is. De functie en/of stabiliteit van het eiwit kan dan verstoord raken. In de jaren '60 van de vorige eeuw wekten onderzoekers met chemische stoffen tal van mutaties in het DNA van gist op. Blootstelling van gist aan zon chemische stof resulteert in willekeurige DNA-schade: de stof richt zich niet op een specifieke plaats in het DNA. Onderzoek aan gemuteerde gisten heeft gisten met diverse kenmerken opgeleverd, bijvoorbeeld temperatuurgevoelige, UV-straling-gevoelige en aminozuur-deficiënte gisten.

Verstoorde celdeling
De onderzoekers merkten dat bij sommige gemuteerde gistcellen de celdeling verstoord raakte. Die cellen bleken mutaties in genen te hebben die betrokken zijn bij de celdeling. Op deze manier kwamen de onderzoekers erachter dat ze betrokken zijn bij het regelen van de celdeling. De genen coderen voor eiwitten die ervoor zorgen dat de celcyclus op de juiste manier verloopt. Eén van die genen is RAD9. Wanneer het RAD9-gen door een chemische stof gemuteerd is codeert het niet meer voor het oorspronkelijke RAD9-eiwit. In plaats daarvan wordt het mutante RAD9-eiwit gemaakt. Wanneer het DNA ernstig is beschadigd zal een gistcel normaal gesproken (nog) niet delen, maar eerst proberen het DNA te repareren. Als dat niet lukt, bijvoorbeeld doordat het DNA te ernstig beschadigd is, gaat de cel dood. Röntgenstralen kunnen het DNA beschadigen. De gistcellen zonder mutatie in het RAD9-gen deelden na behandeling met röntgenstralen niet, of ze gingen dood, terwijl de gemuteerde gistcellen wel gewoon bleven delen. RAD9 zorgt er dus voor dat cellen met beschadigingen in het DNA (nog) niet delen. Als het RAD9-gen niet meer werkt valt dat veiligheidsmechanisme weg en kunnen cellen ondanks beschadigingen in het DNA wel gewoon blijven delen. Hierdoor kunnen mutaties worden doorgegeven aan een volgende generatie.

Eén gistcel is een op zichzelf levend organisme. Aan de uitstulping te zien is deze gistcel zich aan het delen. Foto: NASA.

Kanker
Als het systeem van de celdeling ontregeld is bijvoorbeeld door mutaties in de genen die de celdeling regelen kan de cel ongeremd gaan delen. Wanneer cellen in een mens ongeremd blijven delen kan kanker ontstaan. De alsmaar delende cellen nemen steeds meer plaats in beslag en zo worden de gezonde cellen opzij geduwd. De normale cellen kunnen hierdoor niet meer normaal functioneren. Een juiste regeling van de celcyclus is dus cruciaal voor het goed functioneren van cellen, weefsels, organen en de mens als geheel. Door het mechanisme van celdeling te bestuderen kun je de meest basale processen onderzoeken die bij sommige soorten kankers ontspoord zijn.

Geconserveerd
In 1996 is het genoom (het totale erfelijk materiaal van een organisme) van de gistsoort Saccharomyces cerevisiae volledig in kaart gebracht. Gistcellen hebben een relatief klein genoom: ze hebben maar ongeveer 1 procent van het DNA van zoogdieren. Het omvat slechts 6.000 genen. Inmiddels zijn verschillende onderzoekers bezig de functies van al die genen te achterhalen. De regelgenen die betrokken zijn bij celdeling zijn bij gist en de mens vrijwel identiek. Kennelijk zijn deze genen zo elementair dat ze niet veranderd zijn, ondanks miljoenen jaren evolutie. De grote overeenkomst wordt nog eens bewezen door het feit dat veel van de regelgenen die betrokken zijn bij celdeling zijn uit te wisselen tussen gist- en menselijke cellen. Wanneer een gistcel zon regelgen mist kan het vervangen worden met de menselijke variant. De gistcel kan zo weer normaal delen.

Verder lezen
Eiwitten sturen kankercellen
Schoner produceren
Alcohol stoken met gist
Autorijden op landbouwafval en olifantenpoep
Modern stremsel
Olifantenpoepschimmel helpt bakkersgist
Gist als modelsysteem voor veroudering
Bakkersgist wordt chemiefabriek

Discussiepunt voor in de klas
Kanker is een zeer ingewikkelde ziekte. Bovendien bestaan er veel verschillende soorten kankers met specifieke eigenschappen. Is het wel verstandig om onderzoek naar kanker te doen met gistcellen? Lopen we zo niet de kans dat we geen rekening houden met de bemoeienis van de vele andere cellen in een complex organisme zoals de mens?